導讀：帕羅西汀FDA妊娠分級為D類，哺乳分級為S（可能）。
王教授，我家的一個親戚患抑郁癥，去年剛開始有點嚴重，醫生開了氟哌噻噸美利曲辛片和鹽酸帕羅西汀片，吃了幾個月后病情有所好轉，之后換成奧氮平片維持。末次月經是2016年8月2日，9月20日發現妊娠，另外近期還吃過貝蔞開郁丸，請問對孩子影響大嗎？
王若光教授
徐醫生，這些藥物總體來說是安全的，但也涉及到一些未明情況，建議維持目前妊娠并觀察為妥。具體知識我將分述如下：
它是選擇性5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑（SSRIs）。抑郁癥在妊娠期間和之后是很常見的，妊娠不是中斷服用精神類藥物的原因，約有2/3患有嚴重抑郁的女性在妊娠期間服用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）。帕羅西汀治療產后抑郁癥的臨床經驗越來越多，治療更年期潮熱也有效。帕羅西汀可透過胎盤，胎兒：母體比為0.5，顯著低于西酞普蘭和氟西汀。近期對妊娠頭3個月暴露于抗抑郁藥物后的妊娠結局進行流行病學研究的報告顯示，使用帕羅西汀相關的先天畸形的危險性升高，尤其是在心血管方面的，如室間隔缺損（VSDs）和房間隔缺損（ASDs）。通常，間隔缺損病變的嚴重程度從沒有癥狀或可以自然痊愈，到有癥狀需要外科手術治療。該數據表明母親暴露于帕羅西汀下，嬰兒發生心血管缺陷的風險約為1/50，而一般人群的預期風險約為1/100。
一項根據瑞典全國注冊登記資料進行的臨床試驗，評價了6896例在妊娠初期暴露于抗抑郁藥物的婦女（5123例婦女暴露于SSRIs，其中815例暴露于帕羅西汀）所生的嬰兒與全部注冊登記人群相比較，在妊娠初期暴露于帕羅西汀的嬰兒中，心血管畸形的風險增加（主要是VSDs和ASDs）（OR 1.8，95%可信區間：1.1-2.8）。在妊娠初期暴露于帕羅西汀的嬰兒中，心血管畸形比例為2%，而全部注冊人群的心血管畸形比例為1%。但在這些暴露于帕羅西汀的嬰兒中，先天性畸形的總風險率并沒有增加。在一項單獨的回顧性隊列研究中，采用美國國家健康總署的資料評價了5956例嬰兒，嬰兒的母親在妊娠的頭3個月內應用了帕羅西汀或其他抗抑郁藥物（應用帕羅西汀的患者n=815）。研究顯示，與其他抗抑郁藥相比較，帕羅西汀具有增加心血管畸形風險的趨勢（OR 1.5，95%可信區間：0.8-2.9）。在妊娠頭3個月內使用帕羅西汀和其他抗抑郁藥時，心血管畸形的發生率分別為1.5%和1%。在妊娠頭3個月服用了帕羅西汀的12例出現心血管畸形嬰兒中，有9例患有VSDs。這項研究還提示，與其他抗抑郁藥物相比較，帕羅西汀增加了主要先天性畸形的總風險（包括心血管缺陷）（OR 1.81，95%可信區間：1.2-2.8）。母親在妊娠頭3個月內使用過帕羅西汀的嬰兒中，全部先天性畸形的發生率為4%，母親在妊娠頭3個月內使用過其他抗抑郁藥物的嬰兒中，全部先天性畸形的發生率為2%。流行病學研究已經表明，在妊娠期間尤其是妊娠后期使用SSRIs，會增加新生兒持續性肺動脈高壓（PPHN）的風險。據報道，在妊娠后期使用的人群中，增加的風險高出普通人群4-5倍以上，比率是每1000新生兒中有1-2人，并與新生兒的發病率和死亡率相關聯。
在一項回顧性病例對照臨床試驗中，有377例婦女所生的嬰兒在出生時患有PPHN，而836例婦女所生的嬰兒出生時健康。與妊娠期沒有暴露于抗抑郁藥物的嬰兒相比較，在妊娠第20周后暴露于SSRIs的嬰兒中發生PPHN的風險幾乎高出6倍。在這項試驗中，納入的暴露于單一種類的SSRIs的病例數不足，故不能確定所有的SSRIs是否都具有相同的增加PPHN風險的水平。1）對于計劃妊娠或處于妊娠頭3個月的婦女，只有在首先考慮了其他可用的治療選擇后，衡量了帕羅西汀潛在受益大于潛在風險時，才能開始使用。2）對于在服用帕羅西汀期間妊娠的婦女，應考慮該藥可能對胎兒造成的傷害，只有在衡量帕羅西汀治療受益大于潛在風險時方可繼續使用，否則需更換其他抗抑郁藥物。3）當于妊娠晚期應用帕羅西汀治療時，醫師應當認真考慮潛在的風險和治療受益。臨床醫生還應當注意到，在一項前瞻性縱向研究中，201例有重度抑郁癥病史的婦女在妊娠初期情緒正常，但是在妊娠期間，與繼續進行抗抑郁癥治療的妊娠婦女相比較，停用了抗抑郁藥物的婦女更容易出現重度抑郁癥復發或病情惡化。暴露于帕羅西汀或其它SSRIs的妊娠婦女中已經有早產的報告，雖然尚未明確早產與藥物治療的因果關系。如果母親持續到妊娠晚期仍在使用本品，則應當觀察新生兒的情況，因為妊娠后3個月暴露于帕羅西汀或其它SSRIs，或5-羥色胺?去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）的新生兒中，已經有并發癥的報告，會因出現并發癥而需要延長住院時間，延長呼吸支持和管飼的時間。這些并發癥可于出生后迅速發生，據報道，大多數情況下發生于分娩后即刻或不久，通常小于24小時。但是，與藥物治療的因果關系尚未得到證實。已報道的臨床發現包括：呼吸窘迫、呼吸暫停、紫紺、體溫不穩定、低血糖、喂哺困難、嘔吐、癲癇發作、肌張力過高或過低、反射亢進、震顫、神經過敏、煩躁、昏睡、經常哭鬧和嗜睡。這些特征都與SSRIs和SNRIs的直接毒性作用相一致，或可能與停藥綜合征相一致，某些情況下，報告的癥狀被描述為撤藥癥狀，已有新生兒戒斷癥狀的記錄，但是出現藥物依賴性的很少。需要注意的是，在某些病例中的臨床表現是與5-羥色胺綜合征相一致的。在一項隨訪調查中，嬰兒出生前接觸SSRIs會出現面部表情反應遲鈍。而在嚴重不良反應之后的恢復期，產前和產后攝入，則有副交感神經撤藥反應減弱和心血管副交感神經調節作用增加。研究結果表明，這種神經行為過了新生兒期可能持續。尚無哺乳期女性使用帕羅西汀的文獻報道。少量帕羅西汀可經乳汁排出，然而其量是可變的，哺乳期嬰兒研究還沒有檢測到具體臨床意義的數據，帕羅西汀是哺乳期婦女需要慎重的選擇。一些臨床試驗表明SSRIs（包括帕羅西汀）可能會影響精子的質量，這樣的影響在治療終止后是可逆的，精子質量的變化可能會影響一些男性的生育能力。和其他精神藥物一樣，本品一般不宜突然停藥。近期臨床試驗中采用的逐漸減量停藥方案是：以周為間隔逐漸減量，每周的日用劑量比上周的日用劑量減少10mg，每周減量1次。當日用劑量減至每日20mg時，病人按該劑量繼續用藥1周，然后停藥。如果減量或停藥后出現不能耐受的癥狀，可以考慮恢復到前次的用藥劑量，然后可以繼續進行減量方案，但減量的速度要更加緩慢。1）常見癥狀：眩暈、感覺障礙、睡眠障礙、焦慮、頭痛。2）不常見癥狀：興奮、皮膚潮紅、震顫、意識模糊、視物模糊、出汗、虛弱、食欲變化、惡心、胃脹氣、腹瀉、便秘、性欲減退。在大多數患者中，這些停藥癥狀為輕到中度，為自限性的，未發現哪組患者發生這些癥狀的危險性較高。動物研究表明，本品無任何致畸性，也無選擇性胚胎毒性作用。在器官形成期，給予大鼠50mg/kg/天或兔6mg/kg/天劑量的帕羅西汀生殖試驗中，這些劑量是人體最大推薦劑量（MRHD）的8倍（大鼠）和2倍（兔），試驗中沒有發現致畸作用。但是當于妊娠期最后3個月給藥至哺乳期時，哺乳期前4天仔鼠的死亡數量增加。當劑量為1mg/kg/天或者接近1/6的1mg/m2人體最大推薦劑量時，亦可出現這種作用。沒有測定仔鼠死亡的無效劑量，仔鼠的死亡原因也不清楚。帕羅西汀作為抗抑郁藥，是強效、高選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。它可使突觸間隙中5-HT濃度升高，增強中樞5-羥色胺能神經功能，僅微弱抑制去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取，與毒蕈堿受體或α1、α2、β-腎上腺素受體、多巴胺受體（D2）、5-HT1受體、5-HT2受體和組胺（H1）受體幾乎沒有親和力，對單胺氧化酶無抑制作用。帕羅西汀Ames試驗，小鼠淋巴瘤試驗，程序外DNA合成試驗，人淋巴細胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗及大鼠顯性致死試驗結果均為陰性。給予帕羅西汀15mg/kg/天（以mg/m2計算，是治療抑郁癥臨床推薦劑量的2.9倍），大鼠的受孕率下降，在2到52周的毒性研究中，發現雄性大鼠生殖道不可逆損傷（50mg/kg/天時可見附睪管上皮空泡，25mg/kg/天時伴隨精子生成抑制的睪丸輸精管萎縮）。器官形成期大鼠和家兔分別給予帕羅西汀50mg/kg/天和6mg/kg/天（以mg/m2計算，分別相當于治療抑郁癥臨床推薦劑量8和2倍），未見致畸作用。但是在大鼠妊娠后3個月及整個哺乳期連續給藥，哺乳期的前4天，幼鼠死亡增加，該作用發生在1g/kg/天，死亡原因尚不清楚，未能確定造成大鼠幼鼠死亡的無影響劑量。在嚙齒類動物摻食法給藥2年的致癌性試驗中，小鼠和大鼠的給藥劑量分別達25mg/kg/天和20mg/kg/天（以mg/m2計算，分別相當于治療抑郁癥臨床推薦劑量3.9倍），結果可見高劑量組雄性大鼠網狀細胞瘤發生率顯著增加，淋巴網狀內皮細胞瘤發生率呈劑量依賴性增加，雌性大鼠未見影響，小鼠中腫瘤數呈現劑量相關性增加，但出現腫瘤的小鼠數量未見藥物相關性增加，這些發現與人類的相關性尚不清楚。帕羅西汀的清除半衰期通常為24小時。本品經肝臟代謝，主要經腎臟排泄，少量由糞便排泄，其代謝物無活性。帕羅西汀口服吸收后的主要代謝產物為氧化和甲基化的極性共價復合物，易于清除，與葡萄糖醛酸及硫酸鹽的共價結合物為主，主要代謝產物已經分離出并確定。口服帕羅西汀溶液30mg后10天，將近64%由尿液排泄，其中2%為母藥，62%為代謝產物，大約有36%由糞便排泄（可能是經由膽汁），其中大多數為代謝產物，母藥不足1%。自藥品上市以來已經收到服用本品患者發生不良事件的自發報告，上面未列出的，可能與藥物無因果關系的不良事件包括：急性胰腺炎、肝功能化驗指標升高（最嚴重病例是由于肝壞死導致的死亡和與嚴重肝功能障礙有關的轉氨酶顯著升高）、格-巴二氏綜合征、中毒性表皮壞死松懈癥、陰莖異常勃起、抗利尿激素分泌異常綜合征、高催乳素血癥的癥狀（包括溢乳）、神經阻滯劑惡性綜合征樣事件、5-羥色胺綜合征、錐體外系癥狀（包括靜坐不能、運動遲緩、齒輪樣強直、肌張力失調、肌張力亢進）、與哌迷清合并用藥有關的動眼神經危象、顫抖和牙關緊閉、癲癇持續狀態、急性腎衰竭、肺動脈高壓、變應性肺泡炎、過敏反應、子癇、喉痙攣、視神經炎、卟啉癥、心室纖顫、室性心動過速（包括尖端扭轉型室性心動過速）、血小板減少癥、溶血性貧血、造血功能損傷性不良事件（包括再生障礙性貧血、全血細胞減少癥、骨髓發育不良和粒細胞缺乏癥）和血管炎綜合征（例如過敏性紫癜）。在同時服用本品和苯妥英4周后，收到1例苯妥英血藥濃度升高的報告。還有1例在美托洛爾長期治療中加用本品后發生了嚴重低血壓的報告。
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王若光教授，李荔
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