王教授您好，我有一患者面容是如下圖這樣的，她自1歲后發(fā)現(xiàn)癲癇，現(xiàn)智力較差，其父親也是該面容。請(qǐng)問是什么問題呢？

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1）腦部和眼部

腦皮質(zhì)和白質(zhì)出現(xiàn)神經(jīng)膠質(zhì)瘤-血管瘤。導(dǎo)致癲癇發(fā)作（93%）、智力低下（62%）、行為障礙或自閉癥，放射檢查提示顱內(nèi)礦化者占51%，多見于基底神經(jīng)節(jié)和腦室周圍區(qū)。在早期的臨床病例中，腦室周圍區(qū)損害是持續(xù)存在的。視網(wǎng)膜或視神經(jīng)錯(cuò)構(gòu)瘤占53%，其中50%為雙側(cè)發(fā)生。

2）皮膚

83%有纖維血管瘤病損，顏色可從肉色、粉色、黃色到棕色，多發(fā)生于鼻唇溝、頰部等部位。白斑可分為四型：“拇指紋”樣斑；“披針狀”卵圓形斑（一端圓鈍，另一端尖）或稱為“桉樹葉”形斑，以及“分葉狀”斑（1～3mm的微小斑）；牛奶咖啡斑（這個(gè)病例可以看到胸前區(qū)有）；纖維瘤狀斑塊和結(jié)節(jié)。

3）骨

66%的指（趾）骨部分出現(xiàn)囊變區(qū)，放射檢查顯示骨膜增厚區(qū)有硬化樣改變。

4）腎臟

45％～81%的患者出現(xiàn)血管肌脂瘤，通常為良性多發(fā)，腎小管管狀擴(kuò)張伴囊性變，腎小管細(xì)胞增生。

5）牙齒

牙釉質(zhì)坑狀缺損，前磨牙表面尤為明顯。

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其他錯(cuò)構(gòu)瘤包括纖維瘤（多累及牙齦和甲下）、脂肪瘤、血管瘤、痣、鯊革斑（雞皮疙瘩樣）、心臟橫紋肌瘤、心臟血管瘤、肺囊性變、肝和胰腺錯(cuò)構(gòu)瘤、視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、直腸息肉錯(cuò)構(gòu)瘤、甲狀腺功能低下、甲狀腺癌、性早熟、星形細(xì)胞瘤、淋巴水腫、高血壓。

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在兒童早期錯(cuò)構(gòu)瘤即明顯存在，至青春期加重。50%的患者在5歲時(shí)面部就有結(jié)節(jié)性病變，幾乎所有患者在出生時(shí)或嬰兒早期即已出現(xiàn)白斑點(diǎn)，通過紫外線燈照射檢查即可確診。錯(cuò)構(gòu)瘤可能轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒裕s6%的患者有可能發(fā)生腦部腫瘤，但腦室周周圍區(qū)錯(cuò)構(gòu)瘤性變非常少見。       

在兒童早期即有癲癇發(fā)作，最初癥狀為肌痙攣，隨后發(fā)展為大發(fā)作而難以控制。87%的患者有腦電圖異常，可見病變組織節(jié)律嚴(yán)重失調(diào)。

癲癇和智力低下，可能與錯(cuò)構(gòu)瘤病在腦內(nèi)進(jìn)展有關(guān)。對(duì)于智力低下患者，100%有癲癇發(fā)作，其中88%的患者年齡小于5歲，而沒有嚴(yán)重智力低下的患者中，69%出現(xiàn)癲癇發(fā)作，44%的患者年齡小于5歲時(shí)被診斷。除非出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)，患者智力退化嚴(yán)重者少見。一部分患者可能因?yàn)榘d癇持續(xù)狀態(tài)、身體虛弱、肺炎或腫瘤而在20歲之前死亡。

本病可能出現(xiàn)各種臨床表現(xiàn)，包括癲癇發(fā)作和（或）智力缺陷，但并不都出現(xiàn)在皮膚損害的患者身上。早期可以觀察到異常的患者，其病情進(jìn)展較嚴(yán)重。

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本病為常染色體顯性遺傳。約2/3的患者為新生基因突變，定位于9q34的TSC1和定位于16p13的TSC2基因突變與本病有關(guān)，二者分別編碼錯(cuò)構(gòu)組織和結(jié)節(jié)相關(guān)蛋白質(zhì)，這兩種基因是腫瘤抑制基因。       

該病例提示遺傳自父親，建議調(diào)查父母是否存在：脫色素斑或頭發(fā)脫色，牙釉質(zhì)缺損以及指甲下的錯(cuò)構(gòu)瘤，視網(wǎng)膜錯(cuò)構(gòu)瘤，并建議腦室周圍病變的磁共振，超聲檢查是否存在腎血管肌脂瘤。85%的病例通過基因檢測(cè)可以確診突變，建議這個(gè)家系進(jìn)行高分辨基因檢查以明確，父親應(yīng)為TSC1和（或）TSC2基因突變。因?yàn)椋瑪y帶TSC1突變的病例，其癥狀較輕，癲癇發(fā)作及中到重度智力低下的發(fā)生率低，室管膜下結(jié)節(jié)斑及皮質(zhì)結(jié)節(jié)較少，腎臟病變輕，無視網(wǎng)膜錯(cuò)構(gòu)瘤、面部纖維血管瘤癥狀較輕，通常只有到成年時(shí)才能表現(xiàn)明顯臨床癥狀。該病例父母的基因檢測(cè)確認(rèn)十分重要，明確TSC1和（或）TSC2中哪一個(gè)基因異常，對(duì)于未來再下一代及家系攜帶追源有重要意義。

TSC1或TSC2基因缺失或大量缺失TSC2和PKD1（多囊腎）基因，都有風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為常染色體顯性的多囊腎。有TSC基因攜帶的胎兒在孕早期心臟橫紋肌瘤發(fā)現(xiàn)頻率高達(dá)30～50%。在超聲確診心臟橫紋肌瘤之后，TSC基因的突變檢出率50～80%，如果有多種陽性表現(xiàn)時(shí)，則風(fēng)險(xiǎn)率更高。另外，已知的與攜帶TSC2突變的患者相比，發(fā)生TSC1突變的患者，其2～4級(jí)腎囊腫、血管肌脂瘤、前額斑塊、視網(wǎng)膜錯(cuò)構(gòu)瘤和肝血管瘤的發(fā)病率都相對(duì)較低。